非转移性去势抵抗前列腺癌（nmCRPC）作为前列腺癌发展过程中的一个特殊阶段，患者虽已接受雄激素剥夺治疗（ADT），但体内睾酮水平已降至极低，癌症却仍持续进展，且尚未出现远处转移。这一阶段的患者面临着疾病进一步恶化、转移风险增加的严峻挑战，急需有效的治疗手段来延缓疾病进展、延长生存期并提高生活质量。在此背景下，新型雄激素受体抑制剂达罗他胺（Darolutamide）的出现，为nmCRPC患者带来了新的希望，其兼顾强效与低中枢毒性的特点，在临床治疗中展现出了独特的优势。

　　达罗他胺的强效治疗作用在多项关键临床试验中得到了充分验证。ARAMIS研究作为一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，为评估达罗他胺在nmCRPC患者中的疗效和安全性提供了重要依据。该研究共纳入1509例nmCRPC男性患者，这些患者正在接受ADT治疗，且具有发生转移性疾病的高风险。患者以2:1的比例随机分配，接受每日两次口服600毫克达罗他胺或安慰剂，同时继续接受ADT治疗。

　　研究结果显示，达罗他胺联合ADT治疗在延长患者无转移生存期（MFS）方面表现卓越。接受达罗他胺治疗的患者中位MFS达到40.4个月，而安慰剂联合ADT组仅为18.4个月，两者相比，达罗他胺使患者的无转移生存期显著延长了近22个月，这一差异具有高度统计学显著性（p<0.0001）。这意味着达罗他胺能够有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散，延缓疾病从非转移阶段向转移阶段的进展，为患者争取了更长的无转移生存时间，降低了因疾病转移而带来的严重健康风险。

　　在总生存期（OS）方面，达罗他胺同样展现出了积极的治疗效果。尽管ARAMIS研究在最终MFS分析时，OS数据尚未成熟，但已观察到达罗他胺联合ADT组呈现出积极的趋势。随着研究的进一步深入和随访时间的延长，后续分析显示，与安慰剂联合ADT相比，达罗他胺联合ADT方案将死亡风险显著降低31%（HR = 0.69，95%CI: 0.53 - 0.88，p = 0.003）。这一结果充分表明，达罗他胺不仅能够延缓疾病的进展，还能切实延长患者的生存时间，为nmCRPC患者带来了更长的生命希望。

　　除了延长生存期，达罗他胺在控制疾病相关症状方面也发挥了重要作用。在ARAMIS研究中，达罗他胺联合ADT治疗显著延迟了患者疼痛进展的时间、开始首次细胞毒化疗的时间以及首次症状性骨骼事件（SSE）发生时间。这些次要终点的改善，进一步体现了达罗他胺在提高患者生活质量方面的积极影响。对于nmCRPC患者而言，不仅希望能够延长生命，更希望在治疗过程中能够减少痛苦，保持良好的身体状态和生活质量。达罗他胺通过延缓疾病相关症状的出现，使患者能够在更长时间内维持正常的生活活动，减轻了疾病带来的身心负担。

　　达罗他胺的低中枢毒性：保障患者生活质量与治疗安全性

　　与传统雄激素受体抑制剂相比，达罗他胺在中枢神经系统方面的毒性显著降低，这一特性为其在临床应用中赢得了更多的优势。达罗他胺具有独特的化学结构，其柔性分子结构和高极性优化分子结构使得它对血脑屏障的穿透性较低。这一特点直接导致了达罗他胺在中枢神经系统相关不良反应的发生率明显低于其他同类药物。

　　在ARAMIS研究中，达罗他胺联合ADT治疗组与安慰剂联合ADT组相比，常见的不良反应虽然包括疲劳、关节痛和皮疹等，但总体上副作用较少且轻微。高达90%的患者能够完成整个治疗周期，不需要因不良反应而中断治疗。具体来看，达罗他胺联合ADT组最常见的不良反应（超过安慰剂加ADT组≥2%）是疲劳/乏力（16% vs. 11%）、四肢疼痛（6% vs. 3%）和皮疹（3% vs. 1%）。在研究的两个组中，因不良事件而停药的患者比例均为9%，这一数据表明达罗他胺在安全性方面与安慰剂组相当，不会因为增加不良反应而导致患者治疗中断，从而保证了治疗的连续性和有效性。

　　更为重要的是，由于达罗他胺对中枢神经系统的影响较小，患者在使用过程中出现认知障碍、抑郁、跌倒等严重中枢神经系统相关不良反应的风险显著降低。对于老年nmCRPC患者而言，他们往往本身就存在一些基础疾病，身体机能下降，中枢神经系统的功能也相对较弱。传统雄激素受体抑制剂可能因较高的中枢神经系统毒性而导致患者出现认知功能下降、情绪问题以及跌倒等意外情况，进一步影响患者的生活质量和治疗依从性。而达罗他胺的低中枢毒性特性，使得老年患者在使用过程中能够更好地耐受治疗，减少了因药物不良反应带来的额外健康风险，提高了患者的生活质量，使患者能够在相对舒适的状态下接受治疗，增强了患者战胜疾病的信心。

　　真实世界研究验证：达罗他胺的疗效与安全性在临床实践中得以巩固

　　除了严格的临床试验，真实世界研究也为达罗他胺的疗效和安全性提供了有力的补充证据。DAROL研究作为一项全球前瞻性观察性研究，旨在评估真实诊疗环境下nmCRPC患者应用达罗他胺的结局。该研究第四次预设中期分析结果（数据截至2024年7月8日，799例患者完成≥12个月治疗）显示，在真实世界中，达罗他胺用于nmCRPC患者同样展现出了良好的安全性和显著的疗效。

　　与ARAMIS研究相比，DAROL研究纳入的患者更贴近临床实际情况。其患者中位年龄更高（79岁 vs. 74岁）、亚洲患者占比更高（33% vs. 13%）、ECOG PS2/3患者占比6%（ARAMIS为0%）、Gleason评分≥8患者占比更高（54% vs. 40.2%）、基线PSA更低（4.0 ng/mL vs. 9.0 ng/mL）、PSA倍增时间（PSADT）≤6个月患者占比更低（55% vs. 70%），且中位随访时间更长（23个月 vs. 18个月）。在这样的患者群体中，达罗他胺依然表现出了优异的治疗效果。

　　在安全性方面，DAROL研究中治疗期间不良事件（TEAEs）以1 - 2级为主，TEAEs发生率低于ARAMIS（61.0% vs. 83.2%），其中3 - 4级TEAEs发生率17.3%（ARAMIS为26.3%）、严重TEAEs发生率19.0%（ARAMIS为24.8%），因TEAEs停药率相近（8.8% vs. 8.9%）。仅疲劳发生率>10%，DAROL研究为15.8%（ARAMIS为12.1%）。这些数据进一步证实了达罗他胺在真实世界中的良好安全性，即使在患者基线特征更为复杂的情况下，依然能够保持较低的不良反应发生率，为患者的长期治疗提供了安全保障。

　　在疗效方面，24个月时，DAROL与ARAMIS研究OS率相近（87% vs. 90%），DAROL研究MFS事件率更高（77% vs. 70%）、PSA无进展率相近（60% vs. 58%）；DAROL研究中任何时间PSA较基线下降≥90%的患者占比更高（59% vs. 51%）。这些结果表明，达罗他胺在真实世界中的疗效与临床试验结果保持一致，能够显著降低患者的PSA水平，延缓疾病进展，延长患者的生存时间。真实世界研究的结果进一步验证了达罗他胺在nmCRPC治疗中的临床价值，为其在临床实践中的广泛应用提供了坚实的证据支持。

　　达罗他胺作为一种新型雄激素受体抑制剂，在治疗非转移性去势抵抗前列腺癌方面展现出了兼顾强效与低中枢毒性的显著优势。其强效的治疗作用能够显著延长患者的生存期、延缓疾病进展并控制疾病相关症状，为患者带来了更长的生命希望和更好的生活质量；而低中枢毒性特性则保障了患者在治疗过程中的安全性，减少了不良反应的发生，提高了患者的治疗依从性和生活质量。真实世界研究的结果进一步巩固了达罗他胺的疗效和安全性证据，使其成为nmCRPC患者值得信赖的治疗选择。

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