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随着米利珠单抗在UC治疗中的广泛应用，其耐药性问题逐渐成为临床关注焦点。耐药性可分为原发性失效（首次用药无应答）和继发性失效（初始有效后疗效衰减），其发生与免疫原性、靶点逃逸等多因素相关。
原发性失效的机制与应对
约15%的患者可能出现原发性失效，主要原因包括：剂量不足（未达到治疗窗浓度）、药物免疫原性（产生抗药抗体）、疾病异质性（非IL-23通路主导）。对于此类患者，需进行药物基因组学检测（如HLA-DRB1等位基因分析），排除遗传易感性因素。治疗策略包括：剂量优化（静脉诱导期增至400mg/次）、联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤50mg/日）降低免疫原性，或直接转换至作用机制不同的生物制剂（如乌司奴单抗）。
继发性失效的动态管理
继发性失效多发生于治疗12个月后，与抗药抗体产生、靶点饱和、炎症旁路激活相关。建议每3个月进行一次治疗药物监测（TDM）：检测血清药物浓度（谷浓度≥10μg/mL为达标）和抗药抗体滴度。对于药物浓度不足者，可缩短给药间隔（从每4周调整为每3周）；对于抗药抗体阳性者，需联合使用免疫球蛋白（0.4g/kg/日，连用5天）中和抗体。若上述措施无效，需考虑序贯治疗：先使用小分子抑制剂（如JAK抑制剂托法替布）过渡，再重新引入米利珠单抗。
耐药预防的多维度策略
预防耐药需从治疗初期建立综合管理方案：
精准分层：治疗前进行内镜活检，区分炎症表型（如溃疡型、增生型），制定个体化剂量；
联合治疗：与5-氨基水杨酸制剂联用，通过不同机制协同抑制炎症；
感染控制：定期筛查艰难梭菌、CMV病毒，及时清除感染灶以减少免疫刺激；
生活方式干预：推荐低FODMAP饮食，减少肠道菌群失调诱发的炎症复发。
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