难治性癫痫（DRE）指2种以上抗癫痫药物无效且持续发作的癫痫类型，传统治疗以药物联合或手术为主，但约30%患者仍无法控制。氨己烯酸通过增强GABA抑制作用减少发作频率，而生酮饮食通过模拟饥饿状态诱导酮体代谢，稳定神经元膜电位并调节GABA释放。二者联合是否可协同增效？近期多项研究提供了新证据。

　　疗效协同：发作频率与脑电图改善

　　一项纳入481例IS患儿的多中心回顾性研究显示，生酮饮食单药治疗有效率为32.0%-62.8%，完全无发作率为6.9%-16.8%。当联合氨己烯酸时，12周内发作频率减少≥50%的比例提升至78%，且脑电图高度失律改善率达65%，显著高于单药治疗。机制上，氨己烯酸可降低神经元兴奋性阈值，而生酮饮食通过提供替代能源减少葡萄糖代谢异常相关放电，二者形成“抑制-稳定”双重作用。

　　耐受性优化：副作用管理与依从性

　　氨己烯酸的常见副作用包括嗜睡（35%）、体重增加（27%）和震颤（15%），而生酮饮食可能引发便秘（20%）和高脂血症（12%）。联合治疗时，副作用发生率未显著增加，但需注意代谢监测：建议每3个月检测血脂、骨密度和血氨水平，以预防长期高脂肪饮食相关并发症。此外，生酮饮食的口感单一性可能导致依从性下降（约30%患儿在6个月内放弃），而氨己烯酸的口服溶液剂型（如穗梦安®）可简化用药流程，提高联合治疗可行性。

　　认知功能改善：神经保护与发育促进

　　难治性癫痫患儿常伴认知障碍，70%-80%存在智力、注意力或社交能力缺陷。研究显示，氨己烯酸联合生酮饮食可显著改善患儿认知功能：治疗6个月后，大运动、语言和社交评分较基线提高15%-20%，且脑电图异常放电频率下降与认知提升呈正相关。机制上，生酮饮食通过增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达促进神经元修复，而氨己烯酸通过减少癫痫发作间接降低神经损伤风险，二者共同发挥神经保护作用。

　　临床应用前景：个体化方案与长期管理

　　氨己烯酸联合生酮饮食适用于药物难治性局灶性癫痫、IS或Lennox-Gastaut综合征患儿，尤其对合并认知障碍或代谢异常者更具优势。未来研究需聚焦于以下方向：其一，通过基因检测（如POLG、GLUT1突变筛查）筛选高应答人群；其二，优化饮食方案（如改良阿特金斯饮食）以提高依从性；其三，建立长期随访体系以监测代谢、认知和视力结局。对于临床实践，建议优先在癫痫专科中心启动联合治疗，并由多学科团队（神经科、营养科、眼科）共同管理，以实现疗效最大化与风险最小化。

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