KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的常见靶点，约占13%-15%的病例。然而，针对该靶点的靶向药物如索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）在临床应用中面临耐药性挑战。

　　1. 耐药机制分类与应对策略

　　获得性KRAS次级突变：

　　常见突变包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H等，导致药物与靶点结合失效。

　　应对策略：采用新型KRAS抑制剂如RM-018（结合激活状态KRAS G12C）或FGTI-2734（联合Sotorasib克服耐药）。

　　旁路激活信号通路：

　　MET扩增、NRAS/BRAF突变、ALK/RET融合等可绕过KRAS通路。

　　应对策略：联合MET抑制剂（如克唑替尼）或SHP2抑制剂（如TNO155）阻断旁路信号。

　　组织学转化：

　　2%-3%的NSCLC患者可转化为鳞状细胞癌，导致靶向治疗失效。

　　应对策略：需重新活检确认病理类型，并调整为化疗或免疫治疗。

　　2. 联合用药临床研究进展

　　Sotorasib联合PD-1抑制剂：

　　CodeBreaK 100/1014研究显示，Sotorasib联合帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为29%，但肝毒性发生率显著增加（≥3级TRAEs>75%）。

　　优化方案：采用“导入给药”策略，先使用低剂量Sotorasib，再联合PD-1抑制剂，可降低毒性并维持疗效。

　　Adagrasib联合西妥昔单抗：

　　KRYSTAL-1研究显示，联合治疗在结直肠癌中的ORR为46%，显著高于单药（19%）。

　　适用人群：对单药耐药或病情进展的患者。

　　3. 新一代药物研发动态

　　FGTI-2734：

　　体外试验表明，该药可抑制Sotorasib耐药癌细胞的增殖，联合用药时肿瘤病灶显著消退。

　　临床前景：预计进入人体临床试验阶段，招募对现有靶向药耐药的患者。

　　Glecirasib（JAB-21822）：

　　与SHP2抑制剂JAB-3312联用时，ORR为77.8%，DCR为92.6%，中位PFS尚未成熟。

　　适应症：一线或后线治疗KRAS G12C突变NSCLC。

　　4. 印度药房的仿制药选择

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