特泊替尼（Tepotinib）是一种口服、强效且高选择性的MET抑制剂。本项首次人体I期试验的主要目的是研究特泊替尼的最大耐受剂量（MTD），并据此确定推荐的II期剂量（RP2D）。

　　患者按照21天周期的三种剂量递增方案之一口服特泊替尼：方案R1为30-400mg，每日一次，持续14天；方案R2为30-315mg，每日一次，每周3次；方案R3为300-1400mg，每日一次。经过两个周期的治疗后，疾病稳定的患者可以继续接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。本研究的主要终点是剂量限制性毒性（DLT）和治疗相关不良事件（TEAE）的发生率，次要终点则包括药物的安全性、耐受性、药代动力学特性、药效学表现以及抗肿瘤作用。

　　共有149名患者接受了特泊替尼的治疗（R1：n=42；R2：n=45；R3：n=62）。尽管有6名患者报告了DLT（其中1名患者在R1方案中，剂量为115mg；3名患者在R2方案中，剂量分别为60、100、130mg；2名患者在R3方案中，剂量分别为1000、1400mg），但在最高测试剂量（每天1400毫克）下并未达到MTD。基于转化模型数据的支持，特泊替尼的RP2D被确定为500mg，每日一次，该剂量足以在≥90%的患者中实现≥95%的MET抑制。治疗相关的TEAE大多为1级或2级，常见的症状包括疲劳、外周水肿、食欲下降、恶心、呕吐以及脂肪酶升高。在R3方案中，有两名患有MET过度表达肿瘤的患者实现了部分缓解，这是该方案中的最佳总体缓解效果。

　　特泊替尼在MET失调的肿瘤中展现出了良好的耐受性和临床活性。其RP2D已被确定为500mg，每日一次。MET异常是驱动肿瘤发生的重要因素之一。这项首次人体试验的结果表明，强效且高选择性的MET抑制剂特泊替尼能够减轻或稳定肿瘤负荷，并且每天一次高达1400毫克的剂量也具有良好的耐受性。根据整合肿瘤活检中的人群药代动力学和药效学数据的转化模型和模拟结果，我们已经确定了RP2D为每天一次500毫克，并且该剂量目前正在进行的临床试验中使用。

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