KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，据医学文献报道，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，长期以来，KRAS靶向药物的开发一直面临巨大挑战，KRAS一度被认为是无药可用的最难突变。

　　在KRAS基因的突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，主要包括G12C、G12D、G13D等突变类型，其中G12C突变最为常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌（NSCLC的最常见亚型）、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

　　针对KRAS G12C突变这一“最难攻克的靶点”，目前仅有的一款获批药物是Lumakras/Lumykras（Sotorasib，AMG510），该药物于2021年5月28日获得FDA批准。在非小细胞肺癌患者的治疗中，Lumakras/Lumykras单药疗法的客观缓解率达到了41%，且缓解持续时间达到了12.3个月。

　　2022年7月，公布了关于Lumakras/Lumykras与SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂联合疗法在非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体肿瘤患者中的临床Ib期试验结果。此次研究联合使用的药物是SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂RMC-4630。SHP2在生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路的连接中起关键作用，调节细胞增殖和生存。在之前的小鼠异种移植模型中，Lumakras/Lumykras与SHP2抑制剂的联合使用能够损害RAS/MAPK信号传导，从而增强抗肿瘤功效。

　　截至2022年1月17日，该研究共纳入了21例患者，其中包括11例非小细胞肺癌、6例结直肠癌和4例其他实体瘤患者。这些患者之前接受过中位数为2次（范围1~6次）的其他线疗法，其中有10例患者（48%）曾经接受过KRAS G12C抑制剂治疗（8例使用Lumakras/Lumykras，2例使用adagrasib阿达格拉西布）。

　　结果显示，在11例非小细胞肺癌患者中，有3例（27%）患者实现了确认的部分缓解，其中2例在数据截止时仍持续缓解；7例（64%）的疾病得到控制，疾病控制率高达90.9%。值得一提的是，在4例从未使用过KRAS G12C药物的患者中，接受联合治疗后有3例患者达到了确认的部分缓解，4例达到了疾病控制。

　　在其他实体瘤方面，1例卵巢癌患者实现了确诊的部分缓解，肿瘤负荷减少了81%；6例结直肠癌患者中有5例实现了疾病控制，其中1例患者的肿瘤负荷降低了26%。

　　此次临床试验表明，Lumakras/Lumykras与RMC-4630的组合疗法在实体瘤KRAS G12C突变的患者中具有良好的安全性与耐受性，为这类患者提供了新的治疗选择。

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