Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab注射液的适应症和用法

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab适用于治疗转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌（MCC）的成年患者。

　　警告和注意事项

　　严重和致命的免疫介导的不良反应

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab是一种单克隆抗体，属于一类与程序性死亡受体-1（PD-1）或PD-配体1（PD-L1）结合的药物，阻断PD-1 / PD-L1途径，从而消除对免疫反应的抑制，有可能破坏外周耐受性和诱导免疫介导的不良反应。警告和注意事项下列出的重要免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命免疫介导反应。

　　免疫介导的不良反应，可能是严重的或致命的，可能发生在任何器官系统或组织中。免疫介导的不良反应可在开始使用PD-1 / PD-L1阻断抗体治疗后的任何时间发生。虽然免疫介导的不良反应通常在PD-1/PD-L1阻断抗体治疗期间表现出来，但免疫介导的不良反应也可能在停用PD-1/PD-L1阻断抗体后出现。影响多个身体系统的免疫介导的不良反应可以同时发生。

　　早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保PD-1/PD-L1阻断抗体的安全使用至关重要。密切监测患者是否有可能为潜在免疫介导的不良反应的临床表现的症状和体征。在基线时评估肝酶、肌酐和甲状腺功能，并在治疗期间定期评估。在疑似免疫介导的不良反应病例中，应开始适当的病情检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当的专科咨询。

　　根据严重程度暂停或永久停止Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab 。一般来说，如果Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab需要中断或停药，给予全身皮质类固醇治疗（1-2mg/kg/天泼尼松龙或同等剂量），直到改善至1级或更低。改善至 1 级或更低时，开始皮质类固醇逐渐减量，并继续减量至少 1 个月。对于皮质类固醇无法控制免疫介导的不良反应的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。

　　不一定需要全身性类固醇治疗的不良反应（例如内分泌病和皮肤病反应）的毒性管理指南将在下文讨论。

　　免疫介导的肺炎

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的肺炎。在接受其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的患者中，既往接受过胸部放疗的患者肺炎发病率更高。

　　免疫介导的肺炎发生在接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab治疗的患者中，有3%（13/440）发生，包括1例（0.2%）致命性肺炎患者，3级（0.9%）和2级（1.4%）。肺炎导致 1 例患者永久停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab，0.9% 的患者停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　77% （10/13） 的肺炎患者需要全身性皮质类固醇治疗。13例患者中有10例肺炎消退。在因肺炎而停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的4例患者中，3例在症状改善后重新开始Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab；其中1例复发为肺炎。

　　免疫介导性结肠炎

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的结肠炎。巨细胞病毒感染/再激活发生在接受 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者中。对于皮质类固醇难治性结肠炎病例，应考虑重复感染性检查以排除其他病因。

　　1.6%的免疫介导的结肠炎发生在接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中，包括4级（0.2%），3级（0.2%）和2级（0.7%）。71%的患者需要全身性皮质类固醇治疗。

　　免疫介导的肝炎

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的肝炎。

　　接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab治疗的患者中有 3% (13/440) 发生免疫介导性肝炎，包括 4 级 (0.2%)、3 级 (2.3%) 和 2 级 (0.5%)。肝炎导致 1.4% 患者永久停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab和 0.9% 患者停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　85% (11/13) 的患者需要全身性皮质类固醇。 13 名患者中有 6 名的肝炎得到解决。在 4 名因肝炎停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中，2 名在症状改善后重新开始使用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab；其中，1例肝炎复发。

　　免疫介导的内分泌病

　　肾上腺功能不全

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于 2 级或更高级别的肾上腺功能不全，根据机构指南开始对症治疗，包括临床指示的激素替代治疗。根据严重程度不给或永久终止 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　肾上腺功能不全发生在 0.7% (3/440) 接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中，包括 3 级 (0.5%) 和 2 级 (0.2%)。肾上腺功能不全不会导致永久停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。 1 名肾上腺功能不全患者停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。所有患者都需要全身性皮质类固醇。 3 名患者中有 1 名的肾上腺功能不全得到解决。

　　垂体炎

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可引起垂体功能减退。根据临床指示开始激素替代治疗。根据严重程度不给或永久终止 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中 0.5%（2/440，均为 2 级）发生垂体炎。没有患者因垂体炎停用或停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。所有患者都需要全身性类固醇。

　　甲状腺疾病

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病。甲状腺功能减退症可继发于甲状腺功能亢进。根据临床指征启动激素替代治疗或甲状腺功能亢进症的药物治疗。根据严重程度暂停或永久停止Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　甲状腺炎发生在接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中的0.7%（3/440，均为1级）。没有患者因甲状腺炎而停用或停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　甲状腺功能减退症

　　接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab治疗的患者中有10%（42/440）发生甲状腺功能减退，包括2级（4.8%）。没有患者因甲状腺功能减退而停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。甲状腺功能减退导致0.5%的患者停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。1例患者需要全身性皮质类固醇治疗，79%（33/42）的患者接受内分泌治疗。

　　甲亢

　　接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab治疗的患者中有6%（24/440）发生甲状腺功能亢进，包括2级（2.5%）。没有患者因甲状腺功能亢进而停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。甲状腺功能亢进导致 1 例患者停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。13% （3/24） 的患者需要全身性皮质类固醇治疗，46% （11/24） 的患者接受内分泌治疗。

　　1 型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒

　　监测患者的高血糖或糖尿病的其他体征和症状。根据临床指示开始用胰岛素治疗。

　　1 型糖尿病发生在 0.2% (1/440) 接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中，包括 3 级 (0.2%) 不良反应。

　　免疫介导的肾炎伴肾功能不全

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的肾炎。

　　接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab治疗的患者中有 1.6% (7/440) 发生免疫介导性肾炎，包括 4 级 (0.5%)、3 级 (0.7%) 和 2 级 (0.5%)。肾炎导致 0.9% 患者永久终止 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab和 1 例患者停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　57%的患者需要全身性皮质类固醇。 7 名患者中有 3 名的肾炎得到解决。因免疫介导性肾炎停用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的 1 例患者在症状改善后重新开始使用 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab，并且没有出现免疫介导性肾炎复发。

　　免疫介导的皮肤病不良反应

　　Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab可引起免疫介导的皮疹或皮炎。PD-1/PD-L1阻断抗体可发生大疱性和剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征 （SJS）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 （DRESS） 以及中毒性表皮坏死松解症 （TEN）。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停止Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　免疫介导的皮肤反应发生在8%接受Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的患者中，包括3级（1.1%）和2级（7%）。免疫介导的皮肤病学不良反应导致1例患者永久停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab，2.3%的患者停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab。

　　25% 的患者需要全身性皮质类固醇治疗。免疫介导的皮肤病不良反应在75%（27/36）的患者中消退。在因免疫介导的皮肤病学不良反应而停用Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的10例患者中，7例在症状改善后重新启动Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab；其中，1例复发免疫介导的皮肤病不良反应。

　　其他免疫介导的不良反应

　　心脏/血管： 心肌炎、心包炎、血管炎。

　　胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。

　　肌肉骨骼：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛

　　神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括恶化）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病。

　　眼部：葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱离有关。可能会出现包括失明在内的各种程度的视力障碍。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，请考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

　　内分泌：甲状旁腺功能减退症。

　　其他（血液/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应。

　　输液相关反应

　　接受 Zynyz瑞替凡利单抗retifanlimab的 440 名患者中有 1 名 (0.2%) 发生严重输注相关反应（3 级）。监视患者输液相关反应的体征和症状。对于先前对输注治疗性蛋白质有全身反应的患者，考虑使用退热药和/或抗组胺药进行术前给药。

　　异基因造血干细胞移植的并发症

　　在接受 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的患者可能会发生致命和其他严重并发症。移植相关的并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度调节后的肝静脉闭塞性疾病和需要类固醇的发热综合征（无确定的感染原因）。尽管在 PD-1/PD-L1 阻断和同种异体 HSCT 之间进行干预治疗，这些并发症仍可能发生。

　　密切关注患者以寻找移植相关并发症的证据并及时干预。考虑在同种异体 HSCT 之前或之后使用 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的收益与风险。

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